小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，恶性程度高，难以通过基因突变信息获得有效靶点和分子分型，导致其治疗手段单一，患者总生存率一直止步不前。

北京时间今天（1月5日）零点，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了59599aa美高梅/附属上海市肺科医院张鹏教授团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员团队、高大明研究员团队合作研究成果，首次在国际上大规模表征小细胞肺癌的蛋白组学图谱，为小细胞肺癌个性化治疗带来福音。论文题为“Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies”（小细胞肺癌蛋白基因组学研究揭示其分子特征及亚型特异性治疗策略）。这是中国学者今年在《细胞》上的开篇之作。

肺癌是全球癌症致死的首位原因，小细胞肺癌是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型，5年生存率仅为5%。分子表征与组学研究的不足极大地限制了小细胞肺癌的基础和临床进展，迄今为止，仅有少量针对小细胞肺癌临床样本的基因组研究被报道，但由于小细胞肺癌缺乏驱动突变，使得难以通过基因突变信息获得有效靶点和分子分型。蛋白质是生命功能的执行者，是95%以上药物的作用靶点，目前尚缺乏从蛋白质组层面对小细胞肺癌的系统研究。因此，全面系统地表征小细胞肺癌的蛋白质组学图谱，将有利于深入理解小细胞肺癌的病理机制，对于实现更精准的小细胞肺癌分子分型和个性化治疗具有重要意义。

该研究对112例小细胞肺癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织样本进行了蛋白基因组学分析，通过整合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组等多维组学数据，系统揭示了小细胞肺癌的分子特征，为小细胞肺癌的发生发展机制、预后监测、分子分型和个性化治疗策略提供了新思路。

研究人员通过对蛋白质组学数据进行监督分析筛选预后相关生物标志物，发现HMGB3的高表达与患者不良预后密切相关，并通过免疫组化实验在独立队列临床样本中得以验证。机制研究表明，HMGB3可通过转录调控cell-junction相关基因表达促进小细胞肺癌的细胞迁移。

其次，研究人员系统分析了小细胞肺癌的免疫微环境特征，发现ZFHX3突变与免疫细胞浸润水平升高密切相关。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗的小细胞肺癌临床试验患者肿瘤样本中，证实了ZFHX3突变患者具有更好的治疗响应，提示ZFHX3突变或可作为小细胞肺癌免疫治疗受益的生物标志物。

最后，研究人员利用多组学数据将小细胞肺癌分为四个亚型，系统表征了各亚型独特的分子特征并提出了潜在治疗策略。这些分子分型指导的特异性治疗策略通过患者样本来源肿瘤的小鼠移植瘤模型和人小细胞肺癌细胞系来源的小鼠移植瘤模型得以验证。

该研究是国际上首次大规模对小细胞肺癌临床队列开展蛋白质组和磷酸化蛋白质组表征，这些研究成果为小细胞肺癌的病理机制解析、预后检测、分子分型及个性化治疗提供了理论依据，同时产生的高质量大数据将为广大小细胞肺癌基础与临床研究者提供支持，推动小细胞肺癌研究领域的发展。

美高梅为本研究的第一完成单位，张鹏教授、周虎研究员、季红斌研究员和高大明研究员为该论文共同通讯作者。59599aa美高梅/附属上海市肺科医院刘倩博士、章靖博士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心郭晨晨博士、博士研究生王梦成、美高梅生命科学与技术学院王晨飞教授为该论文共同第一作者。

张鹏教授课题组一直致力于胸部疾病的精准化综合治疗及免疫微环境分子调控机制研究，对于局部晚期肺癌的新辅助治疗和辅助治疗有独到的见解。发起和参加了多项非小细胞肺癌的免疫新辅助和靶向新辅助临床研究，以及小细胞肺癌的免疫新辅助临床研究，取得了良好的临床治疗效果。近年来，该团队在Cell（2024）Cancer Cell（2023）、Immunity（2023）、Nature Communications（2021, 2023）、Genome Medicine（2023）、Cancer Research（2023）、Genome Biology（2020）、Nucleic Acid Research（2020）、Journal of Thoracic Oncology（2019）等国际知名期刊上发表系列研究工作。

论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1