CD47在多种肿瘤细胞中高表达，通过结合巨噬细胞上的SIRP（signal regulatory protein），向巨噬细胞传递“don’t eat me”的信号，从而实现免疫逃逸【1】。靶向CD47的单克隆抗体可以通过增强巨噬细胞的吞噬作用对肿瘤细胞进行清除，该单抗目前处于临床开发阶段，临床实验结果显示其和利妥昔联合治疗效果更佳【2,3】。但是临床结果同样表明CD47单抗存在一些副作用，如红细胞高表达CD47，使用CD47单抗会导致病人出现贫血现象【4】。所以寻找其他方法抵消“don’t eat me”信号显得尤为重要。
我院王平教授长期致力于肿瘤微环境的研究。5月14日 Cell Research 杂志在线发表了王平教授团队题为Identification of Glutaminyl Cyclase isoenzyme isoQC as a Regulator of SIRPα-CD47 axis的研究论文，该工作通过CRISPR-Cas9全基因组筛选发现，isoQC可以特异性对CD47的N端谷氨酰胺残基进行谷氨酰胺环化修饰，增强其与SIRPα的结合，该文阐明了CD47-SIRPα通路调控的新机制。
isoQC是定位在高尔基体的谷氨酰胺环化同工酶，该酶可以把底物蛋白N端的谷氨酰胺催化为焦谷氨酸(pGlu)【5,6】。该研究通过isoQC的抑制剂及回复（rescue）实验证实isoQC可以通过酶活调控CD47的谷氨酰胺环化。通过分析CD47的氨基酸序列及isoQC底物的氨基酸序列发现CD47是isoQC的潜在底物；进一步通过质谱证实CD47的N端存在谷氨酰胺环化修饰。结合CC2C6,B6H12两支不同克隆号CD47抗体的实验结果，以及特异识别谷氨酰胺环化修饰抗体的实验结果，共同得出结论：CD47 N端的Gln可以被isoQC修饰为pGlu。
同时，该研究还通过CD47-SIRPa结合实验证实isoQC可以调控CD47-SIRP 的结合。通过共培养巨噬细胞和肿瘤细胞发现isoQC可以抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。此外，TCGA数据证实isoQC在多种肿瘤中高表达，同时相应病人生存周期显著缩短，这些数据表明isoQC在临床上可以作为一个潜在的药物靶点。
总之，该工作通过全基因组筛选发现isoQC是CD47-SIRPα通路中重要的调节因子，其在肿瘤的免疫治疗中可以作为一个潜在的药物靶点。(下图)
据悉，王平教授课题组吴志强、翁林军和张腾波为本文共同第一作者，王平教授为通讯作者。
值得关注的是，该论文与荷兰阿姆斯特丹癌症研究所Ton N. Schumacher 教授2019年3月发表在Nature Medicine 的研究工作Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy揭示的机制相似。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0177-0
1. Barclay, A.N. & Van den Berg, T.K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPalpha) and CD47: structure, function, and therapeutic target. Annu Rev Immunol 32, 25-50 (2014).
2. Li, Y. CD47 Blockade and Rituximab in Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 380, 497 (2019).
3.Chao, M.P. et al. Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Cell 142, 699-713 (2010).
4.Oldenborg, P.A. et al. Role of CD47 as a marker of self on red blood cells. Science 288, 2051-2054 (2000).
5. Cynis, H. et al. Isolation of an isoenzyme of human glutaminyl cyclase: retention in the Golgi complex suggests involvement in the protein maturation machinery. J Mol Biol 379, 966-980 (2008).
6. Cynis, H. et al. The isoenzyme of glutaminyl cyclase is an important regulator of monocyte infiltration under inflammatory conditions. EMBO Mol Med 3, 545-558 (2011).
